Harry (Billy Crystal) ontmoet Sally (Meg Ryan) nadat ze allebei zijn afgestudeerd aan de universiteit van Chicago en zij hem een ritje naar New York aanbiedt. Hun onderwerp van gesprek: kan er een oprechte vriendschap tussen een man en een vrouw ontstaan, zonder dat seks in de weg komt? Elf jaar en vele ontmoetingen later hebben zij het antwoord nog steeds niet gevonden. Zullen deze twee vrienden ooit accepteren dat ze voor elkaar gemaakt zijn, of zullen ze steeds blijven ontkennen dat ze tot elkaar aangetrokken waren vanaf het moment dat ze elkaar voor het eerst zagen?